鐵死亡（Ferroptosis）作為一種鐵離子依賴性的程序性細胞死亡形式，自2012年被發(fā)現(xiàn)以來，迅速成為癌癥治療領域的研究熱點。其核心機制在于細胞內抗氧化系統(tǒng)受損時，二價鐵或酯氧合酶催化細胞膜上不飽和脂肪酸長鏈的磷脂分子發(fā)生脂質過氧化，最終導致細胞死亡。在癌細胞為逃避死亡而構建的多重防御體系中，鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）憑借其獨特的非谷胱甘肽依賴性機制，成為近年來抗癌研究中潛力的靶點之一。

FSP1的雙重角色：從凋亡誘導到鐵死亡抑制

FSP1最初被命名為AIFM2（Apoptosis-Inducing Factor Mitochondria-Associated 2），因其與促凋亡蛋白AIF具有結構相似性而被認為可能參與細胞凋亡。然而，2019年《自然》雜志的研究揭示了其作為鐵死亡抑制蛋白的核心功能：在GPX4缺失的細胞中，F(xiàn)SP1通過還原輔酶Q10（CoQ10）生成其還原形式泛醇（CoQH2），后者作為自由基捕獲抗氧化劑直接中和脂質過氧自由基，從而阻斷鐵死亡通路。這一發(fā)現(xiàn)了鐵死亡僅依賴GPX4-谷胱甘肽系統(tǒng)的傳統(tǒng)認知，確立了FSP1/CoQ10/NAD(P)H作為獨立平行防御系統(tǒng)的地位。

進一步研究表明，F(xiàn)SP1的抗鐵死亡功能與其細胞定位密切相關。其N端肉豆蔻?；揎検蛊涠ㄎ挥诩毎ず秃酥苋苊阁w，通過形成同源二聚體發(fā)揮催化活性。2023年《自然》研究解析了FSP1與FAD及CoQ結合的口袋結構，發(fā)現(xiàn)其中間代謝產(chǎn)物6-OH-FAD不僅作為活性輔助因子增強酶活性，還可直接作為抗氧化劑捕獲脂質過氧自由基。這種雙重機制使FSP1成為癌細胞抵御鐵死亡的"雙重保險"。

靶向FSP1：從基礎研究到臨床突破

肺癌治療：打破轉移性耐藥困境

2025年11月，紐約大學團隊在《自然》發(fā)表的研究為FSP1的臨床價值提供了直接證據(jù)。通過構建肺腺癌基因工程小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)敲除FSP1基因可使腫瘤生長減少80%，脂質過氧化水平顯著升高。更關鍵的是，新型FSP1抑制劑icFSP1在動物實驗中展現(xiàn)出與基因敲除相當?shù)寞熜?，且對正常細胞毒性更低。脂質組學分析顯示，F(xiàn)SP1缺失導致腫瘤內過氧化磷脂（pLPO）積累，而通過飲食補充維生素E或藥物抑制鐵死亡可部分恢復腫瘤生長，證實了FSP1通過抑制鐵死亡促進腫瘤進展的核心機制。

臨床相關性分析進一步揭示，F(xiàn)SP1高表達與肺腺癌患者預后不良顯著相關，尤其在KRAS突變型肺癌中，F(xiàn)SP1成為克服GPX4抑制劑耐藥性的關鍵靶點。icFSP1通過相分離機制誘導FSP1從膜上脫離并形成凝聚物，阻斷其與脂質膜的相互作用，從而特異性抑制人類亞型FSP1活性。這種機制不僅解釋了其高效低毒的特性，也為開發(fā)新一代鐵死亡誘導劑提供了結構基礎。

FSP1 是 KRAS 突變型肺腺癌的一個可行的治療靶點：

黑色素瘤轉移：微環(huán)境調控的新視角

2025年11月同期，哈佛大學團隊在《自然》發(fā)表的研究揭示了FSP1在轉移性黑色素瘤中的特異性作用。通過構建淋巴結轉移篩選模型，研究者發(fā)現(xiàn)癌細胞在轉移過程中會從依賴GPX4轉向依賴FSP1防御鐵死亡。這一轉變源于淋巴結缺氧微環(huán)境導致的GPX4泛素化降解及還原型谷胱甘肽（GSH）水平下降。選擇性FSP1抑制劑viFSP1和FSEN1在瘤內單藥治療中顯著抑制淋巴結黑色素瘤生長，而對皮下腫瘤無效，凸顯了FSP1靶點的微環(huán)境特異性。

機制研究表明，轉移癌細胞通過增強核周溶酶體定位的FSP1表達來補償GPX4缺失，而抑制FSP1可協(xié)同鐵死亡誘導劑（如RSL3、Erastin）增強療效。這一發(fā)現(xiàn)為阻止黑色素瘤進展提供了全新策略，尤其是針對GPX4低表達或耐藥性腫瘤，F(xiàn)SP1靶向治療展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。

挑戰(zhàn)與展望：從單靶點到聯(lián)合治療

盡管FSP1靶向治療取得突破，但其臨床轉化仍面臨挑戰(zhàn)。首先，F(xiàn)SP1在正常細胞（如心肌細胞、神經(jīng)元）中也有表達，如何實現(xiàn)腫瘤特異性靶向需進一步優(yōu)化抑制劑結構。其次，癌細胞可能通過上調其他抗氧化通路（如DHODH、GPX4）產(chǎn)生耐藥性。2024年MD安德森癌癥中心的研究揭示了第三種鐵死亡防御機制——線粒體二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）通過還原CoQ10抑制線粒體脂質過氧化，為聯(lián)合治療提供了新方向。

未來研究需聚焦于：1）開發(fā)基于FSP1相分離機制的高選擇性抑制劑；2）探索FSP1與GPX4、DHODH抑制劑的協(xié)同治療方案；3）利用單細胞測序技術解析腫瘤微環(huán)境中FSP1表達的異質性。隨著對鐵死亡調控網(wǎng)絡理解的深入，靶向FSP1有望成為繼免疫檢查點抑制劑之后，癌癥治療領域的又一里程碑。

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